O uso de apalutamida associada à terapia de privação androgênica (ADT) antes e depois da prostatectomia radical reduziu em 20% o risco de metástase à distância ou morte em pacientes com câncer de próstata localizado de alto risco ou localmente avançado. Os resultados do estudo de fase 3 PROTEUS foram apresentados neste domingo (31) em Sessão Plenária da ASCO 2026 pela oncologista e pesquisadora Mary-Ellen Taplin, do Dana-Farber Cancer Institute, e publicados simultaneamente no The New England Journal of Medicine.
O PROTEUS incluiu 2.109 pacientes com câncer de próstata localizado de alto risco ou localmente avançado, recrutados em 184 centros de 18 países. Todos eram candidatos à prostatectomia radical, cirurgia para retirada da próstata com intenção curativa. Os participantes foram divididos aleatoriamente em dois grupos. Um recebeu o tratamento hormonal padrão, conhecido como terapia de privação androgênica (ADT), associado à apalutamida. O outro recebeu o mesmo tratamento hormonal combinado com placebo. A ADT reduz os níveis de testosterona, hormônio que estimula o crescimento da maior parte dos tumores de próstata. O tratamento foi realizado por aproximadamente seis meses antes da cirurgia e mantido por mais seis meses após o procedimento. Os pacientes foram acompanhados por pouco mais de cinco anos, em média.
Além do ganho observado na sobrevida livre de metástases, o estudo mostrou aumento expressivo da resposta tumoral observada na peça cirúrgica, prolongamento da sobrevida livre de eventos e atraso na necessidade de tratamentos subsequentes. Os autores defendem que os resultados apoiam a incorporação da combinação de apalutamida, ADT e prostatectomia radical como uma nova opção terapêutica para pacientes com doença localizada de alto risco. A interpretação dos dados, entretanto, exige algumas ponderações metodológicas importantes, sobretudo diante das transformações ocorridas nos métodos de estadiamento do câncer de próstata ao longo dos últimos anos.
O que mostrou o estudo
O estudo aponta que pacientes com câncer de próstata localizado de alto risco ou localmente avançado apresentam uma probabilidade significativa de recorrência mesmo após tratamento com intenção curativa. Estudos anteriores demonstraram que até metade desses pacientes pode apresentar retorno da doença nos cinco anos seguintes à cirurgia, o que explica o interesse crescente em estratégias capazes de tratar precocemente focos microscópicos de doença além da próstata.
No PROTEUS, os pesquisadores avaliaram se a adição da apalutamida ao bloqueio hormonal poderia melhorar tanto os resultados observados na cirurgia quanto os desfechos clínicos de longo prazo. Entre os critérios de inclusão estavam pacientes com doença de alto risco recém-diagnosticada, sem evidência de metástases à distância pelos métodos de imagem utilizados na época do recrutamento.
Os dois objetivos primários do estudo foram alcançados. O primeiro avaliou a proporção de pacientes que chegavam à cirurgia com resposta patológica completa ou doença residual mínima. Esse resultado foi observado em 8,9% dos pacientes tratados com apalutamida, contra apenas 1,0% no grupo placebo, correspondendo a uma diferença estatisticamente significativa.
O segundo objetivo primário analisou a sobrevida livre de metástases. Após cinco anos de seguimento, 78,2% dos pacientes que receberam apalutamida permaneciam vivos e sem metástases, em comparação com 73,5% daqueles que receberam placebo. Na análise estatística, isso correspondeu a uma redução relativa de 20% no risco de metástase à distância ou morte.
Os benefícios também foram observados em diversos desfechos secundários. A sobrevida livre de eventos aumentou de 38,4 para 57,1 meses. O tempo até a necessidade de um novo tratamento local ou sistêmico passou de 41,5 para 74,2 meses. Houve ainda redução do risco de desenvolvimento de metástases à distância e aumento da proporção de pacientes sem evidência de doença após quatro anos de acompanhamento.
Em relação à segurança, eventos adversos graves, classificados como grau 3 ou 4, ocorreram em 39,6% dos pacientes tratados com apalutamida e em 31,0% dos pacientes que receberam placebo. A principal diferença entre os grupos foi atribuída ao aumento da incidência de erupções cutâneas associadas ao tratamento.
Impacto clínico e limitações metodológicas
O urologista e cirurgião oncológico Gustavo Cardoso Guimarães, diretor do Instituto de Urologia, Oncologia e Cirurgia Robótica (IUCR) e coordenador dos departamentos cirúrgicos oncológicos e de medicina genômica da BP, analisa que o PROTEUS representa uma das evidências mais importantes já produzidas para pacientes submetidos à prostatectomia radical no contexto do câncer de próstata de alto risco.
“Durante muitos anos, diversas estratégias perioperatórias foram testadas sem conseguir demonstrar benefício consistente em desfechos clinicamente relevantes. O PROTEUS é o primeiro estudo randomizado de grande porte a mostrar que a intensificação sistêmica antes e depois da cirurgia pode produzir efeitos que vão além da melhora dos parâmetros patológicos. Houve redução do risco de metástases, prolongamento da sobrevida livre de eventos e um atraso substancial na necessidade de tratamentos subsequentes, resultados que têm significado clínico para uma população que convive com elevado risco de recorrência ao longo da vida”, afirma.
Segundo o especialista, um dos aspectos mais relevantes do estudo é justamente o impacto observado na trajetória terapêutica dos pacientes após a cirurgia. “Quando analisamos os números isoladamente, uma diferença de cerca de cinco pontos percentuais na sobrevida livre de metástases pode parecer discreta. Mas é preciso entender o contexto. Estamos falando de pacientes que frequentemente precisarão de múltiplas intervenções ao longo dos anos. O fato de a estratégia ter adiado em quase três anos a necessidade de novos tratamentos representa um ganho importante na jornada do paciente, reduzindo exposição precoce a terapias adicionais e às toxicidades associadas a essas abordagens”, diz.
Apesar dos resultados positivos, Guimarães pondera que a principal discussão científica gerada pelo estudo envolve a forma como os pacientes foram estadiados antes da inclusão no ensaio. O recrutamento começou em 2019, período em que o PSMA PET ainda não era utilizado rotineiramente como exame padrão para estadiamento inicial do câncer de próstata de alto risco. A elegibilidade foi definida principalmente por tomografia computadorizada, ressonância magnética e cintilografia óssea. Apenas posteriormente o protocolo foi modificado para permitir a incorporação do PSMA PET na avaliação dos pacientes.
Essa questão, afirma o especialista, ganha importância porque o PSMA PET possui sensibilidade significativamente superior à dos métodos convencionais para detectar metástases precoces. Ao longo do seguimento, mais da metade dos eventos relacionados à sobrevida livre de metástases foi identificada por meio desse exame. “Hoje sabemos que uma parcela dos pacientes classificados como livres de metástases pelos métodos convencionais provavelmente seria reclassificada como portadora de doença metastática ou oligometastática se tivesse realizado PSMA PET desde o início. Isso significa que parte do benefício observado pode estar relacionada ao tratamento precoce de doença micrometastática que não era detectada na avaliação basal. Não é uma falha que invalide o estudo, mas é um elemento importante para compreender exatamente quem eram os pacientes tratados e como esses resultados devem ser transportados para a prática clínica atual”, explica.
Os próprios autores abordam essa questão na discussão publicada pelo New England Journal of Medicine. Uma análise específica mostrou que, quando apenas as imagens convencionais eram consideradas para o cálculo da sobrevida livre de metástases, a diferença entre os grupos não atingiu significância estatística. Os pesquisadores reconhecem que a ausência do PSMA PET no estadiamento inicial adiciona complexidade à interpretação dos resultados e defendem que estudos futuros incorporem a tecnologia desde o momento da seleção dos participantes.
Ainda de acordo com a análise de Guimarães, essa evolução tecnológica não reduz a importância dos dados apresentados, mas reforça a necessidade de uma análise cuidadosa antes de generalizar as conclusões. Para ele, o PROTEUS provavelmente terá impacto nas futuras diretrizes e abre uma nova discussão sobre o papel da intensificação sistêmica perioperatória em pacientes de alto risco. “Mas ainda existem perguntas importantes a serem respondidas. Precisamos entender melhor quais pacientes realmente se beneficiam mais dessa estratégia, como os resultados se aplicam ao cenário atual, em que o PSMA PET já é utilizado rotineiramente para procurar metástases antes do tratamento e qual será o impacto final na sobrevida dos pacientes”.
Por fim, Guimarães declara que, embora o estudo traga resultados relevantes, eles precisam ser interpretados considerando o perfil dos participantes e algumas limitações metodológicas da pesquisa. “Os efeitos colaterais e a mortalidade foram maiores no grupo experimental, o que também leva a necessidade de se estratificar quem irá se beneficiar desses resultados”, conclui.
Sobre o IUCR
O Instituto de Urologia, Oncologia e Cirurgia Robótica Dr. Gustavo Guimarães – IUCR, criado em 2013, é especializado na prevenção, diagnóstico, tratamento e reabilitação do paciente com câncer. A equipe médica é formada por profissionais altamente especializados em uro-oncologia, cirurgia oncológica e oncologia clínica, sob a liderança do cirurgião oncológico Dr. Gustavo Guimarães, que possui mais de 20 anos de atuação e dedicação à assistência do paciente, ao ensino e à pesquisa científica nessa área. Guimarães desenvolveu ampla experiência em tecnologias e procedimentos minimamente invasivos como cirurgia laparoscópica, ultrassom focalizado de alta intensidade-HIFU e cirurgia robótica, tendo desenvolvido um consistente Programa de Consultoria e Capacitação sobre Cirurgia Robótica para Instituições de saúde em todo o país, que engloba a implantação, o desenvolvimento das diversas técnicas cirúrgicas e a capacitação das equipes.
